ویروس هرپس سیمپلکس انسفالیت (Herpes simplex virus encephalitis)، که معمولاً توسط ویروس هرپس سیمپلکس نوع ۱ (HSV-1) ایجاد می‌شود، با شروع حاد تب، سردرد و علائم و نشانه‌های عصبی دیگر از جمله تشنج، تغییر سطح هوشیاری و تغییرات شخصیتی مشخص می‌شود. انسفالیت ناشی از HSV شایع‌ترین علت انسفالیت کشنده پراکنده در ایالات متحده و در سطح جهانی است. حتی با درمان ضد ویروسی، انسفالیت HSV می‌تواند منجر به بیماری‌های جدی و حتی مرگ شود.
عفونت با HSV که منجر به انسفالیت می‌شود، می‌تواند به دلیل تهاجم مستقیم به سیستم عصبی مرکزی (CNS) از طریق عصب سه‌قلو (trigeminal nerve) یا مسیر بویایی (olfactory tract) پس از عفونت دهانی-حلقی HSV-1 رخ دهد. این نوع عفونت اولیه در بیماران زیر ۱۸ سال شایع است. در بیماران بالای ۱۸ سال، عفونت معمولاً یا از طریق تهاجم به CNS پس از یک دوره عود عفونت HSV-1 اتفاق می‌افتد یا به دلیل فعال‌سازی مجدد عفونت HSV نهفته در CNS بدون یک فرایند عفونت اولیه یا عودکننده HSV-1 رخ می‌دهد.
انسفالیت HSV در بیماران ایمنی سرکوب شده نسبت به بیماران ایمنی سالم شایع‌تر نیست، هرچند که تظاهرات آن در افراد ایمنی سرکوب شده می‌تواند غیرمعمول باشد. بیماران ایمنی سرکوب شده ممکن است با علائم زیرحاد حاد که به تدریج در طی مدت زمان طولانی توسعه می‌یابد، مراجعه کنند، در حالی که میزبان‌های ایمنی سالم به طور کلی دارای شروع سریع علائم هستند و بدون مداخله، دچار وخامت عصبی پیش‌رونده می‌شوند.
از نظر بالینی، بیماران معمولاً با علائم عصبی کانونی که کمتر از یک هفته وجود داشته‌اند، مراجعه می‌کنند. در بیشتر موارد انسفالیت HSV، لوب گیجگاهی مغز، معمولاً به صورت یک‌طرفه، دچار نکروز می‌شود و یافته‌های بالینی منعکس‌کننده نواحی از مغز هستند که تحت تأثیر قرار گرفته‌اند. این علائم شامل تغییر سطح هوشیاری، تغییرات رفتاری، نقص‌های عصبی جمجمه‌ای کانونی، آتاکسی، آفازی و تشنج می‌باشند. بیشتر بیماران نیز با تب مراجعه می‌کنند. تغییرات رفتاری که بیشترین ارتباط را با انسفالیت HSV دارند، هیپومانیا (شامل خلق بالا، انیمیشن بیش از حد، افزایش تمایلات جنسی و کاهش نیاز به خواب)، فراموشی و سندرم کلور-بوسی (Klüver-Bucy syndrome) هستند که یک سندرم رفتاری است که شامل از دست دادن واکنش‌های خشم و ترس معمول و افزایش تمایلات جنسی می‌شود. تصور می‌شود که سندرم کلور-بوسی با گرایش انسفالیت HSV به لوب‌های گیجگاهی و ساختارهای سیستم لیمبیک مرتبط باشد. به ندرت، انسفالیت HSV می‌تواند به عنوان یک سندرم ساقه مغزی ظاهر شود و می‌تواند منجر به سندرم ترشح نامناسب هورمون ضدادرار (SIADH) شود.
ملاحظات ویژه در نوزادان: در حالی که بیشتر موارد انسفالیت HSV که پس از دوره نوزادی رخ می‌دهند توسط HSV-1 ایجاد می‌شوند، انسفالیت HSV در نوزادان معمولاً به دلیل HSV نوع ۲ (HSV-2) است.