مونونوکلئوز عفونی توسط ویروس اپشتین-بار (Epstein-Barr virus یا EBV)، یکی از اعضای خانواده ویروس‌های هرپس انسانی، ایجاد می‌شود. دوره پیش‌درآمدی (prodromal) این بیماری شامل علائمی مانند سردرد، احساس ناخوشی عمومی (malaise)، درد عضلانی (myalgia) و خستگی است که به مدت ۳ تا ۵ روز به طول می‌انجامد. در بزرگسالان، تب تا ۳۹ درجه سانتی‌گراد (۱۰۲.۲ درجه فارنهایت) ممکن است به مدت ۷ تا ۱۰ روز یا در موارد شدیدتر، بیشتر ادامه یابد و ۸۰ تا ۹۵ درصد افراد از وجود تب خبر می‌دهند.
تریاد بالینی کلاسیک
تریاد بالینی کلاسیک این بیماری شامل تب، فارنژیت (pharyngitis) و بزرگ‌شدگی غدد لنفاوی گردنی (cervical adenopathy) است. علائم شایع دیگر شامل احساس ناخوشی عمومی، تعریق، گلودرد، بی‌اشتهایی (anorexia)، حالت تهوع و سردرد هستند. درد عضلانی، درد در عضلات چشم، درد قفسه سینه و رینیت (rhinitis) نیز به‌طور غیرمعمول رخ می‌دهند. فوتوفوبیا (photophobia) و آرتریالژی (arthralgias) نیز ممکن است مشاهده شوند. بیمار به‌طور کلی بیمار به‌نظر می‌رسد و در بیشتر موارد، بزرگ‌شدگی غدد لنفاوی گردنی به‌راحتی قابل مشاهده است. اسپلنومگالی (splenomegaly) معمولاً در هفته دوم و سوم رخ می‌دهد. هپاتومگالی (hepatomegaly) به‌ندرت توسعه می‌یابد.
سندرم مونونوکلئوز کلاسیک
این سندرم تقریباً بدون استثنا در نوجوانان و بزرگسالان جوان رخ می‌دهد.
عوارض دارویی
بیمارانی که با آمپی‌سیلین یا پنی‌سیلین‌ها درمان می‌شوند، معمولاً یک هفته پس از شروع درمان دچار بثورات جلدی (exanthematous rash) می‌شوند.
عوارض نادر
پارگی طحال (splenic rupture)، که نادر است، ممکن است کشنده باشد. عوارض نادر دیگر شامل انسداد راه هوایی فوقانی، آنمی همولیتیک (hemolytic anemia)، پورپورای ترومبوسیتوپنیک (thrombocytopenic purpura)، گرانولوسیتوپنی شدید (severe granulocytopenia)، پنومونی (pneumonia)، مننگوانسفالیت (meningoencephalitis)، مننژیت آسپتیک عودکننده (Mollaret's meningitis)، سندرم گیلن-باره (Guillain-Barré syndrome)، سندرم میلر فیشر (Miller Fisher syndrome) (پتوزیس دوطرفه، افتالموپلژی کامل، علائم مخچه‌ای و هیپورفلکسی)، روان‌پریشی (psychosis)، فلج بل (Bell palsy)، میوکاردیت (myocarditis)، پریکاردیت (pericarditis)، اسپاسم شریان کرونری، پانکراتیت (pancreatitis)، نفریت (nephritis) و نکروز حاد کبدی (fulminating hepatic necrosis) هستند. عوارض عصبی، انسداد راه هوایی و پارگی طحال از شایع‌ترین علل مرگ در افراد به‌طور عمومی سالم هستند. علائم گوارشی، پتشی‌های کام (palatal petechiae) و شروع تدریجی با دوره بهبودی طولانی همراه هستند. گاهی زردی، آرتریت (arthritis) و پنومونیت (pneumonitis) نیز مشاهده می‌شود.