هیستو سایتیک لنفوهیستیوسیتوز هموفاگوسیتی (HLH)

هیستو سایتیک لنفوهیستیوسیتوز هموفاگوسیتی (Hemophagocytic lymphohistiocytosis) که به نام‌های هیستو سایتیک مدولاری رتیکولوزیس، سندرم فعال‌سازی ماکروفاژ و لنفوهیستیوسیتوز هموفاگوسیتی خانوادگی (در اشکال ارثی) نیز شناخته می‌شود، یک سندرم هموفاگوسیتی نسبتاً نادر است. HLH تمامی گروه‌های سنی را تحت تأثیر قرار می‌دهد، اما بیشتر موارد در نوزادان (اغلب کمتر از یک سال) و کودکان خردسال رخ می‌دهد.

HLH تمایل دارد مغز استخوان، طحال، غدد لنفاوی، کبد، سیستم عصبی مرکزی و پوست را تحت تأثیر قرار دهد. تا 65 درصد از بیماران دارای درگیری پوستی غیر اختصاصی هستند که می‌تواند از یک بثورات عمومی موقتی موربیلی‌فورم تا پتشی، ماکول‌های پورپوریک یا پاپول‌ها و اریترودرما متغیر باشد. بدون درمان، HLH می‌تواند به سرعت کشنده باشد.

این بیماری به اشکال اولیه (خانوادگی) و ثانویه (اکتسابی، پراکنده) تقسیم می‌شود:

لنفوهیستیوسیتوز هموفاگوسیتی خانوادگی (FHL)

FHL به صورت الگوی اتوزومال مغلوب به ارث می‌رسد؛ تقریباً 24 درصد از 122 مورد بررسی‌شده توسط گروه مطالعاتی FHL در جامعه هیستیوسیت سابقه خویشاوندی والدین داشتند. شیوع تخمینی FHL در کودکان زیر 15 سال 1.2 در هر میلیون است؛ 70٪ تا 80٪ موارد FHL قبل از یک سالگی ظاهر می‌شوند. تا 80٪ از موارد FHL ناشی از جهش در یکی از سه ژن (پروتئین‌های رمزگذاری‌شده در پرانتز) است: PRF-1 (پرفورین، شایع‌ترین)، UNC13D (Munc13-14)، و STX-11 (سینتاکسین-11). هم پروتئین‌های پرفورین و هم Munc13-14 در پاسخ میزبان به عفونت نقش دارند، در حالی که نقش دقیق سینتاکسین-11 هنوز مشخص نشده است.

لنفوهیستیوسیتوز هموفاگوسیتی ثانویه

HLH ثانویه ممکن است به صورت پراکنده یا در زمینه FHL رخ دهد. تصور می‌شود که به تحریک ایمنی ناشی از عفونت (مانند ویروس اپشتین-بار [EBV]، ویروس هرپس سیمپلکس انسانی [HSV]، کوکساکی ویروس B، اکوویروس، سایر هرپس‌ویروس‌های انسانی، سل و سایر عفونت‌های ویروسی، قارچی و انگلی)، بدخیمی (مانند لوسمی لنفوبلاستیک حاد، لوسمی میلوئیدی حاد و لنفوم‌ها)، بیماری‌های عروقی کلاژن (مانند آرتریت روماتوئید جوانان) و نقص ایمنی (مانند عفونت ویروس نقص ایمنی انسانی [HIV]) مرتبط باشد. HLH مرتبط با EBV ممکن است به‌طور مشابه با لنفوم سلول T ظاهر شود. HLH مرتبط با HSV انسانی، کوکساکی ویروس B و اکوویروس باید در نوزادان مدنظر قرار گیرد. همچنین گزارش‌هایی از HLH در ارتباط با سندرم‌های چدیاک-هیگاشی، گریسلی و نادر پروولیفراتیو لنفوپیلاسی X-linked وجود دارد.

پاتوفیزیولوژی

پاتوفیزیولوژی HLH اولیه و ثانویه ناشی از اختلال در تنظیم ایمنی سلول‌های T است. اگرچه مکانیزم دقیق آن ناشناخته است، این فرایند اختلالی منجر به تولید بیش از حد سایتوکاین‌های التهابی مانند فاکتور نکروز توموری آلفا (TNF-alpha)، اینترفرون گاما (IFN-gamma) و انواع اینترلوکین‌ها (IL) می‌شود. این مولکول‌ها سلول‌های T، ماکروفاژها و هیستیوسیت‌ها را فعال می‌کنند و مکانیسم‌های تنظیم آپوپتوز را مختل می‌سازند. سلول‌های کشنده طبیعی (NK)، به‌ویژه در FHL، غایب یا کاهش‌یافته هستند. در شرایط عادی، سلول‌های NK (که دارای گرانول‌هایی حاوی پرفورین و گرانزیم‌ها هستند که یکپارچگی غشای سلول هدف را مختل می‌کنند) در مرگ طبیعی سلول‌ها شرکت می‌کنند.

معیارهای تشخیصی HLH 2004

معیارهای پیشنهادی تشخیصی HLH 2004 شامل موارد زیر است (حداقل 5 از 8 مورد مورد نیاز است):

• تب (> 7 روز)
• اسپلنومگالی (> 3 سانتی‌متر زیر حاشیه دنده)
• اختلال در خون‌سازی (> 2 از 3 رده – هموگلوبین < 9.0 گرم/دسی‌لیتر، پلاکت‌ها < 100,000/لیتر، نوتروفیل‌های مطلق < 1000/میکرولیتر – در غیاب مغز استخوان هیپو سلولی)
• هیپرتری‌گلیسیریدمی (سطوح ناشتا > 3 میلی‌مول/لیتر) و/یا هیپوفیبرینوژنمیا (< 1.5 گرم/لیتر)
• نمونه بافتی (از مغز استخوان، کبد، یا غدد لنفاوی) نشان‌دهنده فاگوسیتوز ماکروفاژها از اریتروسیت‌ها، پلاکت‌ها، لوکوسیت‌ها و سلول‌های پیش‌ساز
• فعالیت سلول‌های NK کم/غایب
• هیپرفریتینمی (> 500 میکروگرم/لیتر)
• سطوح بالای گیرنده محلول IL-2

نشانه‌های بالینی دیگر

نشانه‌های بالینی دیگر شامل هپاتومگالی، لنفادنوپاتی، فوران‌های پوستی غیر اختصاصی و ناهنجاری‌های عصبی است.

بدون درمان، HLH کشنده است، به‌ویژه در اشکال خانوادگی.

ملاحظات بیماران نقص ایمنی

HLH می‌تواند توسط حالت‌های نقص ایمنی مانند عفونت HIV تحریک شود.